バリシチニブ

特徴
  • JAK（JAK1＝JAK2)
  • IL-6/2/7/21/INFα, Th1/Th17系に作用するIFNγ/IL-12/23などのサイトカインの作用を阻害する
  • TNFのシグナル伝達に関与しない＝TNF無効例でも効果を期待できる
  • JAK2阻害によりTh17系・好酸球系に関連が深い疾患に効果がある
  • JAK2阻害により赤血球・血小板・顆粒球などの分化の悪影響考えられるが臨床上大きな問題にならない
  • VTEの懸念は高いかもしれない
  • 帯状疱疹に注意が必要
  • トファシチニブ比べて腎排泄の割合が多く発熱・脱水で注意が必要
禁忌
  • 白血球数4000未満、好中球500未満、リンパ球500未満、Hb8未満は禁忌
  • 日本リウマチ学会では好中球1000未満、β-D-グルカン陽性は投与しないことを推奨
  • eGFR30未満では避ける
処方例
  • 1日1回4mgから開始して改善すれば半量にする
  • 腎機能(eGFR30-60)・肝機能障害・高齢者・低体重でははじめから減量を考慮

トファシチニブ

特徴
  • JAK（JAK3>JAK1）へのATP結合を阻害することでIL-6/2/7/15/21, IFNαなどのサイトカイン作用を阻害する
  • TNFの細胞内シグナル伝達に関与しないのでTNF-α阻害薬効例でも効果期待できる
  • MTX効果不十分の場合, MTXと併用することでTNF-α阻害薬と同等
  • 効果発現は１～数週と早い
  • csDMARDs・bioDMARDs無効例でも単剤でこれまでのbioに匹敵する
  • 中和抗体による二次無効の心配が低い・経口薬
  • TNF阻害薬と比べてSjögren症候群などの抗核抗体関連結合組織病に理論上使用しやすい
  • 30％が腎排泄、70％が肝代謝
  • 悪性腫瘍や帯状疱疹はMTXと同等
  • 使いやすい：MTX不十分で関節外合併症がない
  • 使いにくい：悪性腫瘍の既往、家族歴に悪性腫瘍多い
禁忌
  • 白血球数4000未満、好中球500未満、リンパ球500未満、Hb8未満は禁忌
  • 日本リウマチ学会では好中球1000未満、β-D-グルカン陽性は投与しないことを推奨
副作用
  • 感染症・悪性腫瘍・血球減少・腎障害・間質性肺炎・脂質異常症・腸管穿孔に注意
  • 感染症・悪性腫瘍のスクリーニングは年齢相応に行う→定期検診は必ず受診するように指導する
  • 日本人では帯状疱疹多いとされる→シングリックス打つ
  • 投与開始1週間で軽度腎機能障害がおこるがその後3年は一定だったとされる
相互作用
  • CYP3A4, CYP2C19により代謝
  • 効果増強：マクロライド・アゾール系・カルシウム拮抗薬・アミオダロン・フルコナゾール
  • 効果減弱：抗てんかん薬、リファンピシン、リファブチン
処方例
トファシチニブ　1回5mg　1日2回
  • MTX使用している場合はMTX継続する
  • MTX以外との併用は安全性の研究が不十分なのでBioも含め控える
  • 中等度・高度腎機能障害または肝機能障害では1日1回に減量する
  • 高齢者や低体重の場合も5mg1日1回から開始してもよい
  • 薬価は通常量の場合Bioと変わらない

メトトレキサート

特徴
  • アンカードラッグ
  • 最も耐用性がよい＝効果・副作用のバランスが優れている
  • 生物学的製剤と併用で有用性が高い
  • 効果発現は早ければ2週間, 遅くとも4～8週間で見られる
  • 関節破壊だけでなく生命予後改善効果がある
  • リンパ腫はMTXのせいか、RA自体の問題か不明
禁忌
  • 授乳婦→母乳に移行
  • 高度腎機能障害→腎排泄
  • 胸水, 腹水貯留→貯留して濃度が高くなる
  • 活動性結核
使いにくい患者
  • レントゲンでリウマチ肺が見られる
  • XpでわからないがCTで間質性肺炎の場合
  • 挙児希望の女性
  • 肝機能障害・腎機能障害がある
    →％VC, DLCOが70％以下の場合は使用しない
    →KL-6が300以上で注意, 500以上で慎重に使用する
使い方
  • 4～6mg/週で開始, 1ヶ月毎に増量（2～6週推奨だが2週は早い）
  • 体格大きければ8mg開始でもOK
  • 効果発現は容量依存性で0.2～0.3mg/kg/週まで増量する
  • 日本での最大投与量は16mg
  • 高用量では1回投与より2回分割の方が吸収効率がよい
  • 8mgまでは週1回, 消化器症状あれば週1日朝夕の分割投与
  • 基本的に10mg以上で分割投与を考慮
  • 分割投与の方が血球減少のリスクが高いと考えられる
  • 増量, 開始6ヶ月以内の場合には1ヶ月毎に採血・尿検査を行う
  • 安定すれば4～8週毎に検査
  • 早期の骨髄抑制徴候としてRDW・MCV上昇に注意する
  • レントゲンは年1回
副作用
  • 3大副作用= ①骨髄抑制②肺障害③感染症
  • 呼吸器障害, 血球減少, 肝障害, 腎障害, 粘膜, 消化器症状
  • 容量非依存性の肺障害は１％に１年以内に見られる。
休薬・副作用予防
  • 発熱・下痢など脱水なりやすければ休薬する
  • 1週間飲まなくても効果は持続する
  • 用量依存性の副作用は葉酸の予防投与を行う, 副作用が強い場合には10～15mg分２～３で使用する
  • 葉酸は５mgを最終内服から48時間後（24～48時間ならいつでもよいと考えられる）
挙児希望
  • 女性の場合には1月経周期スキップしたあとに推奨→日本のガイドラインでは３ヶ月まえから中止
  • 男性の場合は３ヶ月休薬だが根拠は乏しい
  • タクロリムスは挙児希望に良いDMARDs

サラゾスルファピリジン　SASP/SSZ

特徴

  • 効果発現が1～2ヶ月で比較的早い
  • 特に早期RAでは効果発現が早い
  • SASP効果不十分の場合, MTX単独よりも追加にした方がよい
  • エスケープ現象が見られる, この場合もDMARDs追加する
  • PJP予防になる可能性があるので副作用なければ続けてもよい

副作用

  • 皮疹・発熱・肝障害が数日～数週間の間に出現する
  • 開始後2週目・4週目に血液検査・診察を行うことが大事

→「皮疹, 倦怠感あれば中止して受診する」ように指示

  • 容量非依存性：皮疹, 無顆粒球症, 肝障害
  • 容量依存性：胃粘膜障害, 骨髄抑制, 精子数減少（可逆的）
  • 使いやすい患者：挙児希望, 肺障害がある
  • 使いにくい患者：日光過敏症がある,  家族計画がある男性患者
  • 腎障害がある場合：低用量で処方し慎重に投与する
  • 肝障害がある場合：肝硬変でなければ慎重に投与

処方例

腎機能障害の場合

Rp. サラゾスルファピリジン　250mg　 1～2錠分1

腎機能正常の場合

Rp. サラゾスルファピリジン　500mg　 2錠分1, 最大2錠分2まで

  • 初回投与から3ヶ月は2～４週毎に採血フォロー,
  • 容量固定すれば6ヶ月までは8～12週毎に採血フォロー
  • その後は12週毎の採血フォロー
  • 錠剤大きいので高齢者では250mg錠を使う

 

IgG4RDにおけるリツキシマブの長期的効果・安全性

たまには論文を読んでみようと思います。フランスからIgG4RDのstudyです。steroid sparing agentは何がいいんですかね。リツキシマブは確かに効果がありますが費用や副作用を考えるとバランスは微妙な気もします。nが少ないですがリツキシマブの投与方法が違っても効果が変わりないことは印象的でした。

 

 

IgG4RDにおけるリツキシマブの長期的効果・安全性
目的：IgG4RDでのリツキシマブの寛解導入・維持療法の効果を明らかにする
方法：IgG4RDで1回以上RTXを投与された患者を多施設・後方視的に集計した。臨床的・生物学的・放射線的反応、再発率・薬剤抵抗性を解析。カプランマイヤー曲線・再発リスクをCox回帰モデルを用いて解析した。
結果：フランスで156人のIgG4RD患者のうち33人がRTXで治療されていた。29/31(93.5%)で臨床的改善が見られた。グルココルチコイド離脱は17人(51.5%)で達成した。観察期間は24.8±21ヶ月で、治療反応があった13/31がRTX投与後19±11ヶ月後に再発した。RTX投与前のIgG4RD responder index>9で定義される高活動性の場合に再発と相関していた(HR=3.68, 95%CI 1.1-12.6, P=0.04)。定期的なRTXの寛解維持療法（再発前のRTX投与）はより長い無再発期間と相関していた(41vs21ヶ月, P=0.02)。8例の重症感染が４人の患者でみられ(12.1/100人年)、低ガンマグロブリン血症(≦5g/l)が３人に見られた。
結論：IgG4RDにおいて寛解導入でも寛解維持療法でもRTXは効果が見られた。ただしB細胞再構築がおこると再燃が見られた。定期的なRTX投与は長い無再発期間と相関しており今後重要な治療方針になると考えられる。感染症の増加やRTXの効果が一時的なことは課題である。
 

Long-term efficacy and safety of rituximab in IgG4-related disease Data from a French nationwide study of thirty-three patients

PMID: 28915275

リウマチの脊椎病変

環軸椎亜脱臼
  • 横靱帯前縁と歯突起後縁が滑膜の炎症を受けて靱帯が弛緩することが一因
  • 滑膜増生や線維化によるパンヌス（腫瘤）が脊髄を圧迫することもある
  • 脊髄症状は男性でVS・LSを合併すると頻度が高くなる
  • VSによりC1が下降するにつれAASが改善しパンヌスが減少することがある。これはAASが静的状態になりC1-2の自然癒合が生じるため
前後（Atlanto Axial Subluxation: AAS）
  • 前屈位でADIが2.5mm以上の場合
  • 撮像を中間位では無く前屈位にする
  • ADIが9mm以内なら脊髄圧迫症状は起こさないが, 12~15mmでは固定が必要な症状でる
  • 前後方向の亜脱臼では主にC1が前にずれるためにおこる
  • 歯突起erosion発現の前に起こる
  • AASがある場合、死亡率8倍とされる
軸椎垂直亜脱臼（Vertical Subluxation: VS）
  • Ranawat法で環椎前弓と後弓の中心を結ぶ線と軸椎椎体部の椎弓根部の中心の距離が13mm以下の場合
  • 他の撮影方法もあるが計測難しいので使わないことが多い
  • 環椎が頭蓋内に貫入して脳幹を圧迫
  • MRIは環軸椎周囲の滑膜も評価できるので使うこともある
側方亜脱臼（: LS）
  • 2mm以上の側方変位を有意とする
歯突起のerosion
  • RA全体の14~35%で生じる。隣接関節の滑膜炎による。
  • 初期の変化をレントゲンで捉えるのは難しい
  • 進行すると歯突起基部に圧痕様の欠損が生じて靱帯付着部に及ぶ
  • AASを合併する頃にはかなりの骨融解が起こる
  • 病的骨折を起こしやすくなる
軸椎下亜脱臼（SubAxial Subluxation: SAS）
  • 中下位頚椎が亜脱臼して脊髄を圧迫
  • 亜脱臼は単発より多発する傾向にありstepladder, doorstepと表現される
  • 前方への亜脱臼が後方より多い
  • 中立位では正常に見えても屈曲位には不整になることが多い
棘突起のerosion
  • 隣接棘上靭帯あるいは近傍bursaeの炎症に関連している
胸腰椎圧迫骨折
すべり症
  • リウマチで生じることもある。しびれ・運動麻痺・膀胱直腸障害
その他
  • 階段状変形
 
手術適応・治療
「脊髄・馬尾神経の除圧」＋「脊椎の固定」
  • 無症候性頚椎病変は適応が無いとされることが多い
  • 相対適応は下記
  • AAS：ADI＞10
  • VS：歯突起が頭蓋内に貫入
  • 歯突起骨折
  • SAC＜13～14

ステロイド性骨粗鬆症

基本的に若くて少量ステロイドを短期間使用する、といった状況でなければ必須
３ヶ月以内に開始すればOK、ではなくステロイド投与後最初の１ヶ月で骨塩量は低下するのではじめから入れておいた方がよい
基本的な治療は
アレンドロネート（ボナロン）またはリセドロネート（アクトネル・ベネット）＋ビタミンD＋カルシウム
ビタミンDに関しては活性型がよいのか天然型がよいのか不明
そもそも海外では天然型ビタミンD投与が前提となっているので臨床試験が組めない